Zmiany farmakokinetyki leków u otyłych, Artykuły medyczne
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Anestezjologia i Ratownictwo 2008; 2: 314-319
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
ARTYKUŁ POGLĄDOWY
Wpłynęło: 02.08.2008 • Poprawiono: 04.08.2008 • Zaakceptowano: 04.08.2008
Zmiany farmakokinetyki leków u otyłych
pacjentów
Pharmacokinetic changes of drugs used
in obese patients
Edyta Szałek, Edmund Grześkowiak, Agnieszka Kamińska
Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
Streszczenie
Otyłość jest związana z licznymi izjologicznymi zmianami, które mogą wpływać na farmakokinetykę leków.
Zmiany te dotyczą: składu ciała, miejscowego przepływu krwi, wiązania leków z białkami krwi, metabolizmu
wątrobowego oraz wydalania nerkowego. Badania farmakokinetyki leków u ludzi otyłych są nadal nieliczne.
Proporcjonalne zwiększanie dawki każdego leku ze wzrostem masy ciała pacjenta, by osiągnąć stężenie terapeu-
tyczne, nie zawsze jest zasadne. Ustalenie prawidłowej dawki inicjującej oraz podtrzymującej powinno uwzględniać:
właściwości izykochemiczne leku, objętość dystrybucji, współczynnik dystrybucji, szlak metaboliczny, biologiczny
okres półtrwania, klirens kreatyniny. Ze względu na duże różnice w farmakokinetyce leków, nawet o podobnych
właściwościach, konieczne są dalsze badania ułatwiające modyikację schematu dawkowania u osób otyłych,
szczególnie leków o wąskim współczynniku terapeutycznym.
Anestezjologia i Ratownictwo 2008; 2: 314-319.
Słowa kluczowe: otyłość, farmakokinetyka, wskaźnik masy ciała
Summary
Obesity is associated with physiologic changes that can alter the pharmacokinetic parameters of many drugs.
he changes include: body constitution, regional blood low, the ainity of the drug for plasma proteins, drug
hepatic metabolism, renal function. here are limited data regarding the pharmacokinetics of drugs in obese
patients. he available information oten suggests that dosage may need to be increased in obese patients in order
to obtain similar serum and tissue drug concentrations as in non-obese patients. However, many lipophilic drugs
have unaltered pharmacokinetics. Adjustment of the initial and maintenance dose depends on drug lipophilicity,
volume of distribution (V
d
), Vd corrected by kilogram of body weight, metabolism, elimination half-life, renal
clearance. Additional pharmacokinetic studies of drugs (especially with a small therapeutic index) are required
in this special patient population.
Anestezjologia i Ratownictwo 2008; 2: 314-319.
Keywords: obesity, pharmacokinetics, body mass index
314
Anestezjologia i Ratownictwo 2008; 2: 314-319
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
Otyłość deiniuje się jako nadmiar tkanki tłusz-
czowej w stosunku do masy ciała lub przy użyciu
wskaźnika masy ciała (
Body Mass Inde
x – BMI), który
przekracza 30 kg/m
2
. Za stan korzystny dla zdrowia
przyjmuje się masę ciała w granicach BMI 19-25 kg/m
2
.
Niepokojący jest fakt występowania w Polsce otyłości
u ok. 20% dorosłej populacji oraz wielu negatywnych
klinicznie konsekwencji jej występowania. W grupie
osób otyłych częściej obserwuje się cukrzycę, nadciś-
nienie tętnicze, udar mózgu, niektóre nowotwory i cho-
roby zwyrodnieniowe układu kostno-stawowego. Leki
stosowane w celu obniżenia masy ciała nie są pozba-
wione poważnych działań niepożądanych, dlatego
stosowanie ich nie jest aż tak powszechne. Obecnie naj-
częściej stosowane leki w terapii otyłości to sibutramina
oraz orlistat. Oba leki wykazują odmienny mechanizm
działania. Sibutramina, działając ośrodkowo, obniża
poczucie łaknienia i zwiększa termogenezę. Orlistat,
będąc inhibitorem lipazy, hamuje wchłanianie ok.
30% dostarczanych tłuszczów [1,2]. Inne leki, które
przyczyniają się do obniżenia masy ciała to m.in.:
luoksetyna, sertralina, fentermina, bupropion, zonisa-
mid, topiramate [1]. Leczenie uzupełniające w otyłości
obejmuje dodatkowo preparaty, które zawierają m.in.
błonnik, bromelinę (enzym naturalnie występujący
w owocu ananasa), chitosan, sprzężony kwas linolowy
(C.L.A.), chrom, fasolaminę (wyciąg z fasoli zwyczaj-
nej), hydroksymetylomaślan (analog L-karnityny),
kwas hydroksycytrynowy, pektyny i inne [3,4].
Klasyikacja otyłości (wg WHO) [5] w oparciu
o BMI uwzględnia następujący podział:
➢ otyłość umiarkowana (klasa I): 30,0 – 34,9 kg/m
2
,
➢ otyłość poważna (klasa II): 35,0 – 39,9 kg/m
2
,
➢ otyłość śmiertelna (klasa III): BMI ≥ 40.
Nadwagę charakteryzuje BMI: 25,0 – 29,9 kg/m
2
.
Ze względu na wzrost populacji osób otyłych praw-
dziwym wyzwaniem okazuje się ustalenie schematu
dawkowania dla poszczególnych leków. Odmienny
sk ład ciała osób otyłych oraz różne właściwości
izykochemiczne leków uniemożliwiają stworzenie
uniwersalnych reguł pozwalających określić dawkę
dla każdego pacjenta. Wpływ otyłości na farmakoki-
netykę wielu leków został potwierdzony w nielicznych
badaniach klinicznych, którymi należy się sugerować
zarówno przy doborze dawki inicjującej, jak i podtrzy-
mującej danego leku.
Propozycje obliczania dawek leków u osób otyłych
są bardzo liczne i ciągle ulegają modyikacjom. W celu
skorygowania schematu dawkowania leku uwzględnia
się obecnie nie tylko przyrost masy ciała pacjenta, ale
również właściwości izykochemiczne leku i szlak jego
przemian metabolicznych, które determinują jego
farmakokinetykę.
Dobór niewłaściwego wskaźnika masy ciała do
obliczenia dawki leku może przyczynić się do:
➢ uzyskania stężeń toksycznych odpowiedzialnych
za działania niepożądane,
➢ uzyskania stężeń subterapeutycznych odpowie-
dzialnych za brak skuteczności klinicznej.
Najistotniejsze wskaźniki masy ciała, zależne od
płci i wieku, przedstawiono w tabeli 1.
Oprócz wyżej wymienionych wskaźników masy
ciała, kryteria rozpoznania nadwagi i otyłości obej-
mują także:
•
WHR
(ang.
waist to hip ratio
) – stosunek talii
do bioder (iloraz obwodu talii, mierzonego na
wysokości pępka i obwodu bioder, mierzonego
na wysokości kolców biodrowych). Wskaźnik
Tabela 1. Podstawowe wskaźniki masy ciała [6]
wskaźnik
nazwa
wzór
kobiety
mężczyźni
IBW
Ideal Body Weight-
idealna/należna masa
ciała
IBW = 45,5 kg + 0,9 kg
na każdy cm powyżej 152,4 cm
wzrostu
IBW = 50,0 kg + 0,9 kg
na każdy cm powyżej 152,4 cm
wzrostu
TBW
Total Body Weight-
całkowita/rzeczywista
masa ciała
Otyłość stwierdza się, gdy całkowita masa ciała (TBW) wynosi
powyżej 120% należnej masy ciała (IBW)
LBW
Lean Body Mass-
beztłuszczowa masa ciała
LBM = 1,07 · TBW (kg) – 148 ·
[TBW/wzrost (cm)]
2
LBM = 1,10 · TBW (kg) – 120 ·
[TBW/wzrost (cm)]
2
ABW
Adjusted Body Weight –
skorygowana masa ciała
ABW = IBW + [C · (TBW – IBW)]
C – współczynnik korygujący (0,2 – 0,4)
BMI
Body Mass Index –
wskaźnik masy ciała
BMI = masa ciała (kg)/wzrost
2
(m
2
)
315
Anestezjologia i Ratownictwo 2008; 2: 314-319
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
ten pozwala określić typ rozmieszczenia tkanki
tłuszczowej w organizmie. Wartość WHR <0,85
u kobiet i <0,9 u mężczyzn oznacza pośladkowo-
udowy typ dystrybucji tkanki tłuszczowej (typ
gynoidalny). Wartość WHR >0,85 u kobiet i >0,9
u mężczyzn określa brzuszny typ dystrybucji
tkanki tłuszczowej (typ androidalny, wisceralny).
•
OT
– obwód talii. Otyłość brzuszną w populacji
europejskiej określa obwód talii > 94 cm dla męż-
czyzn i >80 cm dla kobiet [7].
Otyłość
może w pł y wać na farmakok inetykę
leków głównie w procesach dystrybucji oraz elimina-
cji. Farmakokinetyka (
pharmacokinetics
) jest nauką
o szybkości procesów wchłaniania (
absorption
), dys-
trybucji (
distribution
), biotransformacji (metabolism)
i wydalania (
excretion
) leków. Na podstawie zmian
stężenia leku i/lub jego metabolitu we krwi, w innych
płynach i tkankach organizmu, dokonuje się mate-
matycznych zależności między zastosowaną dawką
a stężeniami. Zastosowanie farmakokinetyki klinicznej
(
clinical pharmacokinetics
) pozwala przewidzieć nie
tylko stężenie leku we krwi u danego pacjenta, ale także
skuteczność prowadzonej terapii [8].
Dotychczas nie wykazano wpływu otyłości na pro-
ces wchłaniania leków, natomiast parametry farmako-
kinetyczne charakteryzujące dystrybucję i eliminację
ulegają istotnym zmianom.
komórek i do większości płynów ustrojowych (np.
fenytoina, oksazepam, teoilina),
➢ gdy V
d
leku wynosi ok. 100% masy ciała lub wię-
cej, to oznacza silne łączenie się leku z tkankami
np. (tłuszczową, kostną) i kumulację w narządach
(np. amiodaron, werapamil, digoksyna).
Objętość dystrybucji najprościej wyznacza się ze
wzoru:
V
d
= D
i.v.
/C
0
D
i.v
– jednorazowa dawka dożylna
C
0
– stężenie w czasie t = 0, obliczone przez eks-
trapolację [9,10].
Współczynnik dystrybucji (∆’)
–
ułamek objętości
ciała, do której dociera lek.
∆’ = V
d
/m.c. [L/kg]
m.c. – masa ciała
Współczynnik dystrybucji jest parametrem cha-
rakteryzującym dany lek lecz jego wielkość zależeć
będzie także od stopnia wiązania leku z białkami, lipi-
dami, tkankami, enzymami, receptorem [9]. Mała war-
tość ∆’ wskazuje na ograniczoną dystrybucję leku do
LBM. Wartość ∆’ nieznacznie mniejsza od 1 oznacza,
że dystrybucja leku dotyczy LBM i częściowo tkanki
tłuszczowej. Leki ulegające rozmieszczeniu w równym
stopniu w LBM i tkance tłuszczowej charakteryzują się
wartością ∆’ bliską 1 [6].
Czynniki, które istotnie mogą wpływać na wzrost
objętości dystrybucji leków u osób otyłych to:
➢ wzrost masy tkanki tłuszczowej, na którą składa
się tłuszcz strukturalny (znajdujący się w organach
i tkankach, głównie w tkance nerwowej, płucach,
wątrobie, mózgu i gruczołach dokrewnych) oraz
tłuszcz zapasowy (występujący głównie w tkan-
kach tłuszczowych podskórnych),
➢ wzrost wielkości organów wewnętrznych,
➢ wzrost masy organów wewnętrznych,
➢ wzrost objętości krwi krążącej,
➢ wzrost objętości płynu międzykomórkowego,
➢ wzrost beztłuszczowej masy ciała (LBM), na którą
składają się kości, mięśnie, woda, tkanka łączna,
➢ zmiana stopnia wiązania leku z receptorami
w tkankach i narządach [6,7].
Najbardziej widoczne zmiany w dystrybucji leków
występują u osób chorobliwie otyłych. Wzrost tkanki
tłuszczowej u osób z nadwagą lub otyłością wpływa
zazwyczaj na zwiększenie objętości dystrybucji (V
d
)
leków lipoilnych. Nie jest to jednak regułą. Wyjątkami
są np. lipoilne cyklosporyny, remifentanyl [11,12].
Lipoilne β-adrenolityki (np. propranolol) ze względu
Dystrybucja leków, objętość dystrybucji
V
d
, współczynnik dystrybucji ∆’
Objętość dystrybucji V
d
to hipotetyczna objętość
płynów organizmu, w których lek w stanie stacjonar-
nym miałby podobne stężenie jak we krwi.
Liczbowa wartość V
d
daje informacje o rozmiesz-
czeniu leku w organizmie:
➢ jeżeli objętość dystrybucji leku wynosi 3–5 L, tzn.
że lek pozostaje w łożysku naczyniowym (np.
heparyna),
➢ objętość dystrybucji od 10 do 20 L (15-20% masy
ciała) świadczy o przenikaniu leku do przestrzeni
pozanaczyniowej i o rozmieszczeniu w płynach
pozakomórkowych (np. aminoglikozydy, ampicy-
lina),
➢ objętość dystrybucji 25-30 L (ok. 34% masy
ciała) wskazuje na rozmieszczenie leku w płynie
wewnątrzkomórkowym,
➢ jeśli objętość dystrybucji leku wynosi ok. 40 L (60–
70% masy ciała) - lek ulega dystrybucji do wnętrza
316
Anestezjologia i Ratownictwo 2008; 2: 314-319
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
Tabela 2. Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące proces dystrybucji wybranych β-adrenolityków u osób
nieotyłych i otyłych wg
Cheymol G.
[11,12,15].
lek
charakter
Vd [L]
∆
’ [L/kg]
nieotyli
otyli
nieotyli
otyli
propranolol
lipoilny
180,0
226,8
3,1
2,4
sotalol
hydroilny
70,8
81,0
1,1
0,9
bisoprolol
umiarkowanie
lipoilny
146,0
173,0
2,9
1,9
Tabela 3. Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące proces dystrybucji wybranych glikokortykosteroidów
u osób nieotyłych i otyłych wg
Cheymol G.
[11,12,15].
lek
Vd [L]
∆
’ [L/kg]
nieotyli
otyli
nieotyli
otyli
prednizolon
36,7
44,1
0,5
0,3
metyloprednizolon
122,0
104,0
1,5
0,9
Tabela 4. Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące proces dystrybucji wybranych leków u osób nieotyłych
i otyłych wg
Cheymol G.
[11,12,15].
lek
Vd [L]
∆
’ [L/kg]
nieotyli
otyli
nieotyli
otyli
diazepam
90,7
291,9
1,53
2,81
lorazepam
77
131
1,23
1,25
fenytoina
40,2
82,2
0,61
0,68
werapamil
301,0
713,0
-
-
na naczynioskurczowe działanie i redukcję przepływu
krwi w tkance również nie wykazują istotnie zwięk-
szonej V
d
u osób otyłych [13,14]. Objętość dystrybucji
tych leków w przeliczeniu na kg całkowitej masy ciała
(TBW) osiąga mniejszą wartość u osób otyłych niż nie-
otyłych (tabela 2). Świadczy to o ograniczonej penetra-
cji tych leków do kompartmentu lipoilnego. Kolejnym
wyjątkiem są glikokortykosteroidy, które wykazują
znaczną lipoilność, ale ograniczoną penetrację do
tkanki tłuszczowej, co również nie zmienia istotnie ich
objętości dystrybucji u osób otyłych (tabela 3).
Potwierdzeniem tej reguły są natomiast benzo-
diazepiny, werapamil, leki przeciwpadaczkowe, dla
których w otyłości obserwuje się znaczący przyrost
V
d
oraz ∆’(tabela 4).
Przyczyną zmian V
d
leków o charakterze polar-
nym u osób otyłych jest zwiększenie nawet o kilka
litrów kompartmentu płynu międzykomórkowego
zgromadzonego w tkance tłuszczowej. Zmiany te są
szczególnie widoczne w przypadku leków o mniejszej
objętości dystrybucji np. antybiotyków aminogliko-
zydowych:
- gentamycyna: V
d
nieotyli
= 17,0 L
vs.
V
d otyli
= 23,3 L,
- tobramycyna: V
d
nieotyli
= 18,3 L
vs.
V
d otyli
= 29,0 L,
- amikacyna: V
d
nieotyli
= 18,6 L
vs.
V
d otyli
= 26,8 L
[11,12,15,16].
Proces dystrybucji leku w dużym stopniu zależy
również od procesu wiązania z białkami. U osób oty-
łych obserwuje się wzrost stężenia kwaśnej α
1
- gliko-
proteiny, a zatem zwiększenie frakcji leku, związanego
z tym właśnie białkiem, o charakterze zasadowym (np.
lidokaina).
Podsumowując:
• wartość V
d
leków hydroilnych o dużej wartości
objętości dystrybucji np. wankomycyna, cyme-
tydyna (V
d vancomycin
= 46,0 L, V
d cimetidine
= 84,0 L),
pozostaje bez większych zmian u pacjentów z oty-
łością (V
d vancomycin
= 52,0 L, V
d cimetidine
= 82,0 L),
• wielkość dystrybucji dla leków o małej wartości
V
d
(np. gentamycyna, tobramycyna) może ulec
zwiększeniu u osób otyłych,
• leki lipoilne o dużym powinowactwie do tkanki
tłuszczowej (np. benzodiazepiny, werapamil, ifo-
sfamid) wykazują istotnie zwiększoną V
d
u osób
otyłych,
• leki lipoilne nie kumulujące się w tkance tłusz-
317
Anestezjologia i Ratownictwo 2008; 2: 314-319
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
czowej o dużym powinowactwie do tkanki bez-
tłuszczowej (lipoilne beta-blokery) nie wykazują
istotnie zmienionej V
d
u osób otyłych.
· wzrost)]
Cl
Cr kobiety
= (146 – wiek) · [(0,287 · TBW]) + (9,74
· wzrost)]
Prawidłowe wyliczenie klirensu kreatyniny, przez
dobór odpowiedniego wskaźnika masy ciała, deter-
minuje właściwe określenie dawki podtrzymującej.
Gdy Cl
Cr
zwiększa się proporcjonalnie do masy ciała,
wówczas do obliczeń dawki podtrzymującej leku
można przyjąć TBW, jeśli natomiast Cl
Cr
zmniejsza się
ze wzrostem masy ciała – wówczas IBW.
Biologiczny okres półtrwania
t
0,5
-
jest to czas, po
którym stężenie leku we krwi zmniejszy się o połowę
od stężenia wyjściowego, po zakończeniu faz wchła-
niania i dystrybucji. Parametr ten pozwala m.in. na
precyzyjne określenie dawkowania oraz tempa elimi-
nacji. Na jego wartość rzutują zarówno dystrybucja
leku (objętość dystrybucji) w organizmie, jak i jego
eliminacja (klirens leku), stąd:
T
0,5
= 0,693 · V
d
/Cl
T
0,5
jest wielkością charakterystyczną dla danego
leku, ale zależy również od takich czynników, jak: wiek,
stan czynnościowy organizmu, tj. wydolność nerek,
układu krążenia i wątroby, interakcje z innymi lekami
(hamowanie/indukcja enzymów mikrosomalnych
wątroby przez inny ze stosowanych leków), polimor-
izm genetyczny, płeć. T
0,5
określa szybkość ustalania
się stanu stacjonarnego, który osiągany jest po upływie
ok. pięciu biologicznych okresów półtrwania danego
leku [9,10].
T
0,5
leków o słabej lub umiarkowanej lipoilności
często pozostaje bez zmian lub ulega nawet skróceniu
u osób otyłych:
- gentamycyna: t
0,5 nieotyli
= 2,2 h
vs.
t
0,5 otyli
= 2,2 h,
- tobramycyna: t
0,5 nieotyli
= 2,1 h
vs.
t
0,5 otyli
= 1,9 h,
- amikacyna: t
0,5 nieotyli
= 2,2 h
vs.
t
0,5 otyli
= 2,0 h,
- lit: t
0,5 nieotyli
= 25,6 h
vs.
t
0,5 otyli
= 18,7 h,
- wankomycyna: t
0,5 nieotyli
= 7,2 h
vs.
t
0,5 otyli
= 3,3 h,
- glibenklamid: t
0,5 nieotyli
= 15,2 h
vs.
t
0,5 otyli
= 10,0 h.
T
0,5
leków o charakterze silnie lipoilnym z reguły
ulega istotnemu wydłużeniu:
- diazepam: t
0,5 nieotyli
= 40,0 h
vs.
t
0,5 otyli
= 95,0 h,
- fenytoina: t
0,5 nieotyli
= 12,0 h
vs.
t
0,5 otyli
= 19,9 h,
- werapamil: t
0,5 nieotyli
= 3,6 h
vs.
t
0,5 otyli
= 10,1 h
[15].
Wydłużenie t
0,5
leków może zwiększać ich toksycz-
ność (np. ifosfamidu), dlatego pojawia się konieczność
modyfikacji przedziałów dawkowania. Lipofilność
leków nie zawsze jednak oznacza wzrost t
0,5
u pacjentów
z otyłością (np. lorazepam: t
0,5 nieotyli
= 14,9 h, t
0,5 otyli
=
Eliminacja (metabolizm, wydalanie),
biologiczny okres półtrwania t
0,5
,
klirens Cl
Ze względu na zmienioną w otyłości aktywność
niektórych enzymów uczestniczących w metabolizmie
leków, można się spodziewać ich odmiennej skutecz-
ności farmakologicznej.
Czynniki, które istotnie mogą wpływać na zmianę
metabolizmu leków u osób otyłych to:
➢ wzrost aktywności dehydrogenazy urydyno-dwu-
fosfoglukuronowej (sprzęganie z kwasem gluku-
ronowym),
➢ wzrost aktywności kinazy adenylilosiarczanowej
(sprzęganie z kwasem siarkowym),
➢ wzrost aktywności CYP2E1,
➢ spadek aktywności CYP3A4.
Zw iększona a kt y wność izoenzy mu CYP2E1
cytochromu P-450 może powodować mniejszą sku-
teczność farmakologiczną jego substratów, takich jak:
sewoluran, enluran, halotan, paracetamol. Mniejsza
intensywność biotransformacji leków metabolizowa-
nych przez CYP3A4 u osób z otyłością może zwiększać
ich działanie toksyczne. Częściej u takich osób mogą
wystąpić działania niepożądane po benzodiazepinach,
statynach, antybiotykach makrolidowych, lekach prze-
ciwwirusowych [6].
Zwiększona filtracja nerkowa u osób otyłych,
wyrażona również przez wzrost klirensu kreatyniny,
oraz mała różnica w wartości V
d
przyczyniają się do
przyspieszonej eliminacji leku z ustroju. Brak dostoso-
wania dawki do odpowiedniego wskaźnika masy ciała
może zatem skutkować stężeniem subterapeutycznym
leku. Do zwiększonego wydalania leków droga ner-
kową u osób otyłych przyczynia się:
➢ wzrost masy nerek,
➢ wzrost liczby nefronów,
➢ wzrost iltracji kłębkowej
➢ wzrost klirensu kreatyniny [6,7].
W celu obliczenia prawidłowej wartości klirensu
kreatyniny (Cl
Cr
) u osób otyłych należy uwzględnić
wskaźnik skorygowanej masy ciała (ABW).
Cl
Cr
na podstawie TBW można wyliczyć ze wzoru
wg Salazar i Corcoran’a [6]:
Cl
Cr mężczyżni
= (137 – wiek) · [(0,285 · TBW]) + (12,1
318
[ Pobierz całość w formacie PDF ]